已知药物的新用途发明是否存在技术教导

中国专利法第25条规定：

“对下列各项，不授予专利权：
    (一) 科学发现；
    (二) 智力活动的规则和方法；
    (三) 疾病的诊断和治疗方法；……”

出于人道主义原因，医生在诊断和治疗疾病的过程中应当可以自由选择各种方法。从另一角度而言，制药公司的创新也需要被鼓励。因此，在专利审查过程中通常可以将属于不授权主题的诊断或治疗方法的权利要求修改为瑞士型权利要求以保护药物的“第二医药用途”（second medical use）。

在中国的专利审查中，当评估已知产品的用途发明的创造性时，如果该新用途利用了产品的新特性并带来预料不到的技术效果，则可以认为这种新用途具有创造性。为了满足具有创造性的条件，所述新的特性或预料不到的效果必须是根据产品的结构、组成、分子量以及当前已知的产品特性和用途所无法预见的。

对于已知药物用于治疗新适应症的相关用途发明，在评估其创造性时要考虑的是现有技术的教导和预料不到的技术效果这两个方面。但是，在医药领域，一些现有技术文献可能会时常提及已知药物的潜在用途和作用机理。在这种情况下，常有争议的是现有技术是否能够提供合适的技术教导以将本领域技术人员引导至所要求保护的发明。以下两个无效案例在这方面提供了一些有用的指导。

案例 I

亚宝药业集团股份有限公司（“亚宝”）于2019年针对波尔多大学（“UVSB”）所拥有的中国专利CN102006864B向中国国家知识产权局（CNIPA）提出了无效宣告请求。该专利的授权的权利要求1为“一种β-阻断剂在制备用于治疗血管瘤药物中的用途，所述β-阻断剂为萘心安或其药物盐”。在无效审查过程中，UVSB将授权的权利要求1修改为：一种β-阻断剂在制备用于治疗毛细血管婴儿血管瘤（IH）药物中的用途，所述β-阻断剂为萘心安或其药物盐。经过审查，PRID于2020年作出了发明专利权部分无效的决定（第46004号），即在修改后的权利要求的基础上维持专利有效。

亚宝认为：证据10表明触发增生的内皮细胞凋亡的试剂可以成为血管瘤的有效治疗剂。证据 11 公开了β 阻断诱导培养的毛细血管内皮细胞凋亡。在此基础上可以推断出萘心安作为β受体阻断剂可以诱导毛细血管内皮细胞凋亡来治疗IH。

国家知识产权局专利局复审和无效审理部（“PRID”）认为：证据 10 发现血管瘤样本切片中婴儿血管瘤的消退与细胞凋亡的增加同时出现，由此提出内源性血管生成抑制剂有助于血管瘤的自然消退。证据10推测血管生成抑制剂可以减少增殖并加速血管瘤的消退。但是，没有确凿的证据或数据来支持这一推测。在既没有研究内源性血管生成抑制剂的类型、结构和更详细的机制，也没有测试外源性凋亡剂对婴儿血管瘤的有效性的情况下，证据 10 仅是一种设想。通过启动细胞凋亡来杀死肿瘤细胞只是一种非常上位且共性的机制，无法直接以此将本领域技术人员引导至具体的医药用途发明。

证据11公开了单独的毛细血管内皮细胞 β阻断诱导这些细胞凋亡，但是当阻断发生在更复杂的环境中时（例如在体内），无法明确其整体作用。此外，证据 11 涉及肺损伤的研究，本领域技术人员通常不会在涉及不同疾病机制的参考文献中寻找启示。

在无效决定中，PRID强调以下要点：一项疗效确定的制药用途发明技术方案的提出，或需缜密的观察和巧妙的构思，或需经过大量的试错，然而一旦发明被提出，根据已知的药理学、病理学有关机理很容易沿着逻辑路径反推得到该发明，如果这种证明方式忽视了体内的复杂生理环境、忽略了致病机理的多样性和不确定性，则显然属于（不允许的）“事后之明”，会损害专利权人的合法利益。

案例 II

王立群于2020年针对詹森药业有限公司（“詹森”）拥有的中国专利CN1976704B向CNIPA提出无效宣告请求。

该专利授权的权利要求1涉及取代的喹啉衍生物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗耐药性分枝杆菌属菌株感染，所述取代的喹啉衍生物为以下化合物或其药学上可接受的酸或碱加成盐，

1-（6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基）-4-二甲基氨基-2-（3-氟-苯基）-1-苯基-丁-2-醇；

1-（6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基）-4-二甲基氨基-2-苯基-1-苯基-丁-2-醇：

1-（6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基）-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2-醇；

其中所述耐药性分枝杆菌属菌株选自结核分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、鸟分枝杆菌和偶发分枝杆菌菌株。

针对无效宣告请求，詹森将权利要求1中的化合物缩限为(αS，βR)－6－溴－α－[2－(二甲基氨基)乙基]－2－甲氧基－α－l－萘基－β－苯基－3－喹啉乙醇（也称为“贝达喹啉”）或其药学上可接受的酸加成盐。

经审查，PRID于2021年作出了（以修改后的形式）维持专利权有效的决定（第48150号）。

王立群认为：证据3是为了解决耐药问题的迫切需求开发的具有新结构的贝达喹啉化合物，且证实了贝达喹啉对结核分枝杆菌的抑制作用。因此，本领域技术人员能够想到使用贝达喹啉治疗耐药菌株感染。证据 4给出了将新结构的贝达喹啉用于抑制耐药性分枝杆菌属菌株的技术启示。

PRID认为：虽然证据3的背景部分提到结核分枝杆菌菌株对许多传统抗菌治疗剂耐药，但这仅是单纯的现状描述，并无暗示其新开发的药物将具有解决结核分枝杆菌耐药性的效果。证据3的实施例所涉及的都是对常规抗结核药敏感的菌。证据3也证实了利福平和贝达喹啉对不同类型的结核分枝杆菌菌株表现出不同的抑制效果。 因此，本领域技术人员无法预期贝达喹啉会对耐利福平的菌株具有抑制效果。

证据 4 提出了选择未曾使用过的抗结核药物来治疗耐药结核病的原则。但所选药物是否有效尚不确定，使用前需做药敏试验。证据 4 并未表明贝达喹啉是一种对耐药菌株有效的药物。因此，本领域技术人员不会显而易见地预期到贝达喹啉能够抑制耐药结核分枝杆菌。综上，证据 3 和证据 4 无法破坏发明的创造性。

PRID强调：就医药用途发明而言，判断发明相对于现有技术是否显而易见时，不仅要考虑尝试技术方案动机，还应考虑对该技术方案是否有合理的成功预期，如果无法合理预期其治疗效果，则所述技术方案是非显而易见的。

简评

在笔者看来，PRID 对上述两个案例的评述似乎表明将现有技术判断成对医药用途发明具有启示有严格的标准。现有技术文献是否能够提供适当的技术教导应当从本领域普通技术人员的角度来评估，而不能过度解读现有技术。PRID 的评析还将药物体内疗效的不确定性以及申请人为获得发明所做的投资考虑在内。对于已知药物的医药用途发明，在没有体内研究的情况下，单独的体外实验结果可能不足以为本领域技术人员提供合理的动机，因为体内条件比体外复杂得多。

新的适应症和已知适应症有时可能密切相关。但是，如果存在阻碍使得本领域技术人员无法预期到能成功治疗新适应症，则可以通过争辩缺乏合理预期来证明发明的非显而易见性。